O efeito duplo do Óxido Nítrico no sistema nociceptivo

Uma das mais exube erantes desc cobertas da ciência conttemporânea foi a demo onstração de que o gás g conheciddo como Óxido Ó Nítrico o (NO) era a produzido pelo organnismo humano, desempe enhando imp portante pappel como um ma molécula sinalizadora a. Esta descooberta vem reestrutura ando e rev volucionando o a medicin na moderna a, bem com mo os aspec ctos que commpreendem novas cond dutas frente a tratamen ntos no conttrole da dor. Este achad do foi um marco que ren ndeu aos pessquisadores envolvidos o Prêmio No obel de Medicina e Fisiologia em 199 98. A descobe erta da exisstência do NO N endógen no foi fruto da realizaçã ão de inúmeros estudos fisiológicos s sobre a funnção normall da muscula atura vascula ar lisa (IGNA ARRO, 1989). Esses estudos e tive eram início com Furchgott e Za awadski em m 1980, qu uando invesstigaram os efeitos de drogas vasoa ativas sobre o tecido vas scular. Naquuele instantee, eles come eçaram a ideentificar que uma mesma a substânciaa que produz zia dilatação vascular po oderia, em outras condiç ções, não apresentar o m mesmo efeito o. Naquele ano, a evidênccias experime entais demo onstraram que a acetilcolina (ACh) dilatava os vasos sanguíneos some ente na preesença de enndotélio inta acto (FURCH HGOTT & ZA AWADSKI, 19 980), levand do a conclussão que os vasos sangu uíneos se diilatavam dev vido a prese ença de célu ulas endoteliais. Hoje é conhecido que o endottélio regula a tonicidad de vascular pela produção de dive ersos media dores, tais como prosttaglandinas e endotelin na, capazes de agir na musculatu ura vascula ar lisa (CLA ARK & GOLL LAN, 1966). Outros ac chados demo onstram que o NO des sempenha p papel ineren nte no sistem ma nervoso central podendo ser sin ntetizado po or células nervosas (célu ulas da glia). Esta produução é depe endente de trocas t iônica as, viabilizan ndo uma cas scata de eve entos que cu ulmina na attivação da síntese de NO O. Este gás é considerado um impo ortante mediiador nocice eptivo, envolvido na plas sticidade sinnáptica, bemm como na se ensibilizaçãoo central. Enttretanto, tammbém existeem indícios de d que este gás é capazz de modularr os processo os analgésiccos. O NO pode difundir do o neurônio e atuar em outras o termiinações nervvosas, aginddo como um m neurotran nsmissor. Se endo assim,, o NO pod de aumenta ar a liberaçã ão de substtância P e peptídeo C por interrmédio de fibras term minais, conttribuindo pa ara o desen nvolvimento de hiperalg gesia secund dária. Além disso, tem sidos sugerido o que a preesença de prrostanóides (PGE2, PGI2 2), após estí mulo inflamatório no sis stema perifé rico, demonstra a capac cidade do NO em ativarr ciclooxigen nases (COX)). Esta proposição indica a que o NO pode induzzir hiperalgesia periféricaa (Dor) pelaa modulação de COX, res sultando no aumento de e PGs, ao pa asso que, inibidores da a NO sintasse reduzem os níveis de citocinas pró-inflama atórias (interrleucina-1β e TNF-α), consideradass importante es nos proce essos de dorr e inflamação no nossoo sistema bio ológico. Além do papel do NO O em vias nociceptivas s, vários lin has de eviddência indicaam que o NO induz efeito e antino ociceptivo periférico e/o ou central, bem como pode modu ular a ação o de compo ostos analg gésicos, com mo os opio oides, antiinnflamatórios não- esterroidais e outtros produtos naturais. Dados experimentais de emonstram q que a Ach exerce e ação analgésica por mediarr a liberaçã ão de NO no n endotélio vascular. E Este conjunto de inform mações pon ntua que o NO tem um m duplo pap pel na regulação dos p processos de e dor, podendo mediarr a nocicepç ção ou indu uzir efeito antinocicepti a vo, em níve eis centrais e/ou perifé éricos. Destaa feita, vale considerar qque o efeito do NO é dep pendente do o tipo e da fa ase do proceesso nocicepptivo, do estímulo álgico , quais os tipos de doad dores ou inib bidores de NO N e a dose.. Mediante a todos esses processo os descritos acima se observa o efeitto nociceptivo ou antinociceptivo. Alguns analgésicos e AINES em uso u têm sidoo utilizados ccom modific cações químicas, com a adição de grupos funcio onais doadorres de NO, demonstrand d do melhor efficácia

nos eefeitos analgésicos des ssas drogas,, com considerável red dução dos e efeitos colatterais. Exemmplos desta nova n classe de drogas ssão a associa ação de inibidores da cicclooxigenase e com doadoores de óxiddo nítrico (CINODs), NCX X-701 ou nittroparacetam mol e opioid es, no mane ejo da dor d do câncer (v ver também nosso edit orial “Antiin nflamatórios não-esteroi dais doadorres de óxido o nítrico” pub blicado em novembro n dee 2009). Alé ém destes no ovos fármaco os, a liberaç ção de NO (ggeralmente como um pa atch de nitro oglicerina) te em sido utiliizada para ccontrole da dor. d O uso d de doadores de NO com m lidocaína mmelhora o bloqueio sens sitivo e motoor, caracterizando uma redução da a dor pós-op peratória. A Apesar de en nsaios pré-c clínicos com m algumas dessas d droga as apresenta arem resultaados consisteentes, vale considerar c qu eitos são limitados ue esses efe e nãoo suportam o uso bené éfico de óxi do nítrico associado a aoos analgésicoos em pacie entes, necesssitando de maiores inve estigações ppara apoiar seu s uso clínic co.

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* Odo ontólogo, Me estrando do Depto. de F Farmacologia a da FMRP-USP