Qual o mecanismo de ação da dipirona?

A dor é uma resposta fisiológica a estímulos nocivos, que tem como função a preservação do indivíduo, alertando sobre um dano real ou sobre o perigo de um possível dano mais grave, sendo descrita como uma experiência emocional e sensorial desagradável. Entretanto, quando perde sua função fisiológica e passa a ser de caráter patológico, a dor se torna um grande problema socioeconômico. Atualmente é uma das condições clínicas que mais afeta a sociedade, levando a incapacitação dos indivíduos, o que consequentemente leva a um alto prejuízo econômico.

A farmacoterapia da dor se baseia no uso de anti-inflamatórios não esteroidais, analgésicos-antipiréticos não-opioides e, em síndromes dolorosas específicas como a dor neuropática, anticonvulsivantes e antidepressivos. Dentre os analgésicos-antipiréticos não-opioides disponíveis no Brasil, o metamizol ou dipirona, é utilizado como primeira escolha para alivio da dor leve a moderada.

A dipirona é um pró-fármaco, convertida no organismo pela rápida hidrólise em metabólitos ativos, 4-N-metilaminoantipirina (MAA) e 5-aminotipirina (AA), que são inibidores da ciclooxigenase (COX), ou seja, inibem a formação de mediadores pró-infamatórios, como a prostaglandina E2, que possuem relação direta com a sensibilização neuronal, levando à dor.

Entretanto, a inibição da COX não parece ser o principal ou único mecanismo de ação da dipirona, e há evidências de outros possíveis alvos moleculares que contribuem para seus efeitos. Estudos sugerem ação em receptores de potencial transitório, subfamília A e V (TRPAI e TRPVI, respectivamente), que são canais catiônicos. Havendo evidências de ações antagonistas, mas também agonistas para o efeito analgésico da dipirona. A ação antagonista sobre estes canais ocorre por meio da liberação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, como o óxido-nítrico, inativando-os. A ação agonista é descrita ocorrer possivelmente pela capacidade de seus metabólitos de modular esses canais via ação redox dependente nos terminais-N-cisteína, levando ao efeito analgésico.

A ativação da via óxido-nítrico sintase (NOS) e monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) também tem sido descrita como alvo molecular da dipirona. Na presença de inibidores de NOS sua ação analgésica é abolida. Complementando esses dados, dipirona e seu metabólitos podem ativar o GMPc, nucleotídeo que atua como segundo mensageiro na via de sinalização que culmina com a abertura de canais de potássio sensíveis ao ATP, alterando o limiar de excitabilidade de nociceptores (via L-arginina/NOS/NO/cGMP/canais de potássio sensíveis ao ATP - ATPk).

Outro mecanismo que vem sendo proposto envolve o sistema endocanabinóide. O metabólito ativo da dipirona, AA, também pode ligar-se ao receptor canabinóide do tipo 1 (CB1) e assim modular negativamente os receptores

do tipo TRP. O mecanismo envolve modulação da proteína quinase dependente de AMP cíclico (PKA) e redução da fosforilação dos TRP neuronais, levando à analgesia.

Até o momento não foi possível elucidar qual destes mecanismos seria mais importante ou se dois ou mais mecanismos seriam ativados simultaneamente ou em cascata para ocorrer o efeito analgésico. Mesmo ainda não havendo consenso sobre seu(s) mecanismo(s) farmacodinâmico(s) a dipirona continua sendo de primeira escolha para o tratamento da dor no Brasil e vários outros países, portanto sua importância clínica é inegável

* Aguirre-Baúuelos P, Granados-Soto V. Evidence for a peripheral mechanism

of action for the potentiation of the antinociceptive effect of morphine by dipyrone., J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 1999; 42: 79-85.

* Duarte LDG, dos Santos IR, Lorenzetti BB, Ferreira SH. Analgesia by direct antagonism of nociceptor sensitization involves the arginine-nitric oxide- CGMP pathway, Eur. J. Pharmacol. 1992; 217 : 225-227.

* Hinz B, Cheremina O, Bachmakov ), Renner B, Zolk O, Fromm MF, Brune K. Dipyrone elicits substantial inhibition of peripheral cyclooxygenases in humans: new insights into the pharmacology of an old analgesic. FASEB J 2007;21:2343-51.

* ASP, International Association for the Study of Pain. Classification of Chronic Pain, 2 Ed., IASP Task Force on Taxonomy, IASP Press, Seattle, 2012.

* Lorenzetti BB, Ferreira SH. Mode of analgesic action of Dipyrone: direct antagonism of inflammatory hyperalgesia. Eur J Pharmacol. 1985; 114:375- 381.

* Macpherson LJ, Dubin AE, Evans MJ, Marr F, Schultz PG, Cravatt BF, Patapoutian A. Noxious compounds activate TRPAI ion channels through covalent modification of cysteines. Nature 2007; 445:541-5.

* Maione S, Radanova L, Gregorio D De, et al. Effects of metabolites of the analgesic agent Dipyrone (metamizol) on rostral ventromedial medula cell activity in mice. Our ] Pharmacol. 2015; 784:115-122.

* Nassini R, Fusi C, Materazzi S, et al. The TRPAI channel mediates the analgesic action of Dipyrone and pyrazolone derivatives. 2015.

* Pierre SC, Schmidt R, Brenneis C, et al. Inhibition of Cyclooxygenases by Dipyrone. Br J Pharmacol. 2007; !51:494-503.

* Santos GG, et al.The analgesic effect of dipyrone in peripheral tissue involves two different mechanisms: Neuronal KATP channel opening and CB1 receptor activation. European Journal of Pharmacology. 2014; 741: 124- 131.

* Schenk SA, Dick F, Herzog C, Eberhardt M, Leffler A. Active metabolites of Dipyrone induce redox-dependent activation of the ion channels TRPAL. Pain Reports. 2019; 4:1-6.

* Veri Jr. W.A. et al. Hypernociceptive role of cytokines and chemokines: Targets for analgesic drug development? Pharmacology & Therapeutics. 2006, 112: 116-38.

(1) Biólogo, doutorando do Departamento de Farmacologia da FMRP-USP.