Efeitos dos analgésicos no sono: implicações para o tratamento da dor

Efeitos dos analgésicos no sono: implicações para o tratamento da dor Leticia Santos Almeida * e Dante Mafra Tourino Teixeira **

O sono é um estado de repouso em que o corpo está inativo e a mente, inconsciente (1). Mesmo após anos de pesquisa, cientistas ainda não entendem o motivo exato de porque dormimos. Várias teorias têm explorado o cérebro e tentado identificar um propósito para o motivo pelo qual dormimos, e já é bem estabelecido que o sono tem papéis únicos na manutenção das funções cognitivas do cérebro e na reparação do corpo (2,3). O sono é essencial para a saúde e sua falta leva a diversas condições, como diabetes, obesidade, dislipidemia e hipertensão (4,5), além de possuir uma relação bidirecional com a dor, ou seja, a dor interfere no sono e o sono inadequado aumenta a intensidade da dor e sua disseminação para múltiplos locais (6,7). Atualmente, a demanda por alta produtividade e a necessidade de trabalhar muitas vezes vem à custo do sono, como evidenciado pelo dado que cerca de um terço da população da Europa, América e Ásia dormem menos que as 7h preconizadas. Esse contexto é ainda maior em pacientes com dor crônica, pois cerca de 50% a 80% desses pacientes dormem menos do que o preconizado, e a severidade do distúrbio do sono está associada à intensidade da dor (8). O sono é formado por dois estados neurofisiológicos distintos, o sono não-REM (non-rapid eye movement) e o sono REM (rapid eye movement). Questões como por que dormimos e precisamos de dois estados de sono ainda são amplamente desconhecidas, e a relação funcional entre esses estados permanece teórica (9). Os seres humanos apresentam um ciclo majoritariamente não-REM, seguido por um breve período de sono REM, para depois se iniciar o ciclo novamente (2). O sono não-REM é mais comum na primeira metade da noite de sono, decrescendo exponencialmente após esse período. Ele pode ser dividido em 3 estágios: o N1, que é uma transição entre a vigília e o sono; o estágio N2, que é o sono leve; e o N3, que é o sono profundo e reparador. Já o sono REM ocorre após o estágio N3 e é caracterizado por movimentos oculares rápidos e importante diminuição do tônus muscular. Ele predomina durante a segunda metade da noite e deve ocupar aproximadamente 20% do sono. Sonhamos durante o sono REM, e acredita-se que grande parte da consolidação da memória ocorra durante esse estágio (9,10). Quando essa arquitetura do sono é interrompida, os indivíduos não desfrutam plenamente dos benefícios restauradores do sono. A falta de sono ou um sono de má qualidade está associada ao acometimento de diversas doenças, desde diabetes tipo 2, hipertensão, demência e transtornos de humor (11), além de estar relacionada à exacerbação da dor. Maior sensibilidade à dor ou dor crônica são fatores de risco para o desenvolvimento de problemas no sono (8). Portanto, pesquisadores foram impulsionados a conduzir seus estudos no sono como alvo para intervenções terapêuticas em pacientes com dor, tendo em vista essa relação bidirecional entre a dor e o sono.

Estudos vêm sendo conduzidos com pacientes acometidos por dor e sono de má qualidade, para analisar os impactos de diversas classes de analgésicos no sono. O uso de diferentes analgésicos, como opioides, anti- inflamatórios não esteroidais (AINE), antidepressivos e gabapentinoides, pode interferir na qualidade do sono dos pacientes com síndromes dolorosas, como fibromialgia, dismenorreia, dor lombar, osteoartrite e polineuropatia diabética dolorosa, bem como naqueles que utilizam esses analgésicos de forma aguda, tornando ainda mais complexo o manejo da dor e a promoção de uma recuperação adequada (12). Portanto, esses fatores destacam a necessidade de uma abordagem integrada que considere tanto o tratamento da dor quanto a promoção de um sono saudável. Em uma revisão publicada em 2024, foram reunidos os resultados de estudos sobre os impactos das diferentes classes de analgésicos no sono. Verificou-se que os AINE e o paracetamol influenciam no sono (12). O uso agudo de ibuprofeno, AINE, e paracetamol não induziram alterações notáveis na arquitetura do sono em voluntários saudáveis, mas o ibuprofeno prejudicou a eficiência do sono ao aumentar o tempo de vigília. O uso por 4 dias do ácido acetilsalicílico, outro AINE, aumentou o sono N2 e diminuiu o sono N3 em voluntários saudáveis, no entanto, esses efeitos não foram observados em um estudo onde apenas uma dose de ácido acetilsalicílico foi administrada antes de dormir. No que diz respeito aos AINE, que agem pela inibição das enzimas ciclo-oxigenase (COX), a influência sobre o sono pode se dar pelo fato do sono ser regulado, em parte, pela ação de prostaglandinas no cérebro. A COX-2, presente no cérebro, é uma enzima responsável pela produção de prostaglandina D2, que possui ação na regulação do sono-vigília. Além disso, existem evidências de que a COX-2 pode estar envolvida na regulação do sono espontâneo e induzido por TNF-α. Em pacientes com dismenorreia, uma dose única de diclofenaco aumentou o sono REM em comparação com o placebo, enquanto o uso de uma dose única de paracetamol não afetou significativamente o sono. O aumento do sono REM pode se dar pela ação anti-inflamatória do diclofenaco, diferente do paracetamol que é um analgésico e antipirético sem ação anti-inflamatória (13-16). Entretanto, mais estudos são necessários para elucidar melhor esses mecanismos. Ainda nessa mesma revisão (12), ao contrário de outros fármacos, os opioides reduziram de forma consistente o sono N3 e aumentam o sono N2 em pacientes saudáveis. Esse padrão também foi observado em pacientes com fibromialgia e osteoartrite que fazem uso crônico de opioides. No entanto, em indivíduos com distúrbios do sono, a quantidade de sono N3 não foi significativamente alterada pelo uso desse tipo de medicamento. A resposta aos opioides pode variar dependendo da dose e da duração do tratamento. Os opioides exercem seu efeito analgésico por meio da ativação dos receptores μ (mu). Contudo, o uso prolongado desses medicamentos reduz a atividade do sistema opioide endógeno, impactando negativamente a regulação do sono (17,18). Eles alteram a arquitetura do sono ao reduzir o tempo em sono REM e sono profundo,

que são essenciais para a recuperação física e mental. Além disso, os opioides frequentemente induzem distúrbios respiratórios. A depressão respiratória ocorre no sistema nervoso central, decorrente da ativação dos receptores μ opioides que suprime o drive respiratório (impulso gerado pelo centro respiratório no bulbo raquidiano) durante o sono. Esse efeito pode levar à apneia do sono, caracterizada por pausas respiratórias sem esforço ventilatório (19,20). Os opioides também contribuem para a apneia obstrutiva do sono devido ao relaxamento dos músculos da via aérea superior, o que é agravado durante o sono (21,22). Outra consequência do uso de opioides é a disrupção dos ritmos circadianos, alterando o ciclo sono-vigília (23), promovendo insônia ou sonolência excessiva (24,25) frequentemente associada à má qualidade do sono noturno devido à alterações nos estágios do sono e a fragmentação do sono (25). Paradoxalmente, essa classe de analgésicos também pode causar um aumento da sensibilidade à dor (26), frequentemente resultando em ciclos de sono prejudicados e maior consumo do medicamento para alívio dos sintomas (27). Esse cenário é agravado pela tolerância e dependência associada ao uso dos opioides (28), tornando seu uso particularmente perigoso sem acompanhamento adequado por uma equipe de saúde. Outra classe de medicamento estudada no manejo da dor são os antidepressivos tricíclicos e os antidepressivos inibidores de recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN) (12). Antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina e seu metabólito nortriptilina, são eficazes no tratamento da dor neuropática em doses mais baixas do que para a depressão, tendo efeitos serotoninérgicos, noradrenérgicos, anticolinérgicos e anti-histamínicos (29). Já os IRSN, como a duloxetina e a venlafaxina, inibem a recaptação da serotonina e da noradrenalina, sendo esse último efeito crucial para tratar a dor neuropática. Esses medicamentos aumentam a inibição descendente na medula espinal, considerado o principal mecanismo analgésico (30). Além disso, os IRSN possuem propriedades ansiolíticas que podem reduzir indiretamente a experiência da dor (31). No sono, o efeito mais notável dos antidepressivos tricíclicos e dos IRSN é a redução do sono REM, o que foi comprovado em estudos clínicos (32). Embora o tempo total de sono e os estágios N1 ou N3 não sejam afetados, a redução do sono REM é compensada pelo aumento do sono N2 (33). O tratamento com antidepressivos tricíclicos, como a amitriptilina, parece manter a quantidade de sono N3, comumente administrada em baixas doses à noite devido às suas propriedades sedativas (12). Em resumo, os antidepressivos tricíclicos e os IRSN reduzem o sono REM, mas aumentam o sono N2, mantendo o tempo total de sono e melhorando a sensibilidade à dor. A revisão ainda trata da relação entre o uso de gabapentinoides no sono de pacientes que os utilizam para o tratamento de síndromes crônicas (12). Os gabapentinoides são anticonvulsivantes que reduzem a hipersensibilidade neuronal ao interagirem com a subunidade α₂δ dos canais de cálcio (Ca2+) dependentes de voltagem (34). Esse mesmo mecanismo de diminuição da excitabilidade neuronal torna esses medicamentos eficazes no tratamento de neuropatias (35). A atividade ansiolítica desses medicamentos potencializa sua

atividade analgésica (36). Além dessas propriedades, os gabapentinoides interferem no sono, aumentando o sono N3 e o tempo total de sono em voluntários saudáveis e pacientes com fibromialgia, ao mesmo tempo em que reduzem o sono leve N1 e a vigília após o início do sono (37–39). Em tratamentos de longo prazo para pacientes com polineuropatia diabética dolorosa, a pregabalina também aumentou o sono não-REM, embora os efeitos específicos sobre as fases não-REM não tenham sido detalhados (38). Em alguns estudos, os gabapentinoides parecem reduzir o sono N2 ou aumentar o sono REM, mas esses efeitos não foram tão consistentes quanto o aumento do sono N3. Estudos experimentais corroboram os estudos clínicos, mostrando que os gabapentinoides aumentaram a quantidade e duração do sono não-REM e restauraram o sono não-REM em um modelo de dor neuropática em camundongos. Outra revisão avaliou a influência do tratamento com gabapentinoides sobre o sono de pacientes com neuropatia. Em pacientes que utilizaram o medicamento por 6 semanas ou mais, houve melhora significativa na qualidade do sono, enquanto tratamentos mais curtos não mostraram melhorias significativas. Curiosamente, a terapia com gabapentinoides em baixas doses tende a reduzir a sonolência diurna em comparação com altas doses, especialmente em estudos de longa duração (40). A interferência no sono desses medicamentos se dá por conta do seu mecanismo de modulação dos canais de cálcio voltagem- dependentes no sistema nervoso central, reduzindo a liberação de neurotransmissores excitatórios, como glutamato, noradrenalina e substância P. Além disso, eles aumentam a síntese e liberação de GABA, o principal neurotransmissor inibitório do cérebro, promovendo relaxamento e sedação. Isso diminui a hiperexcitabilidade neuronal, comum em condições como dor crônica, ansiedade e insônia, melhorando assim a continuidade e profundidade do sono, com aumentos nas fases de sono não-REM. As evidências até agora sugerem que o uso de analgésicos, incluindo AINE, paracetamol, opioides, antidepressivos e gabapentinoides, pode impactar significativamente a qualidade do sono, especialmente em pacientes com síndromes dolorosas. Os AINE e o paracetamol têm efeitos sutis no sono, dependendo da dose e da frequência de uso. Os opioides frequentemente alteram a arquitetura do sono ao reduzir o sono N3 e REM, além de induzirem distúrbios respiratórios e disrupção circadiana. Além disso, os antidepressivos tricíclicos e os IRSN, que reduzem o sono REM, mas aumentam o sono N2, ajudam a preservar o tempo total de sono. Os gabapentinoides, como a gabapentina e a pregabalina, aumentam o não-REM e promovem um sono mais restaurador. Esses achados reforçam a importância de uma abordagem integrada que considere não apenas o manejo adequado da dor, mas também a promoção de um sono saudável. Essa estratégia é fundamental para minimizar os riscos de dependência, tolerância e outros efeitos adversos, promovendo uma recuperação mais eficaz e segura.

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** Aluno de mestrado da UnB - projeto de extensão