β2-nAChR e sua modulação na informação nociceptiva

Os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) são amplamente expressos nos sistemas nervosos central e periférico, contribuindo para várias funções neuronais, bem como no processo de dor e nocicepção. A maioria das subunidades desses receptores são expressos no corno dorsal da medula espinal, apresentando predominância das subunidades α4, β2 e α7 e localizados em terminais aferentes primários e interneurônios espinais intrínsecos. Logo, o estudo investigou o papel da subunidade β2-nAChR espinal no controle da sensibilidade nociceptiva aguda, demonstrando sua importância para estabelecer o limiar nociceptivo térmico e mecânico através das redes colinérgicas e GABAérgicas endógenas. Com base nesse propósito, os autores observaram que o limiar nociceptivo mecânico e a sensibilidade térmica (teste de placa quente dinâmico) estavam significativamente menor em camundongos β2-nAChR KO (nocautes) comparado aos animais WT (selvagens). Ainda, hexametônio (antagonista de receptores nicotínicos) intraperitoneal induziu alodinia mecânica em ambos os camundongos WT e β2-nAChR KO, indicando que perifericamente outros receptores estão envolvidos no estabelecimento do limiar nociceptivo mecânico. A administração intratecal de hexametônio induziu alodinia mecânica em camundongos WT, mas não em β2-nAChR KO, evidenciando a importância do β2-nAChR espinal no estabelecimento do limiar nociceptivo mecânico. Experimentos adicionais confirmam que, na medula espinal, β2-nAChR (mas não α7-nAChRs) são críticos para o controle nicotínico tônico do limiar mecânico nociceptivo sob condições basais. No intuito de investigar se a transmissão GABAérgica a nível espinal está envolvida no controle do limiar nociceptivo mecânico, foi administrado bicuculina intratecal (antagonista dos receptores GABAA), notando uma diminuição do limiar mecânico nos camundongos WT, mas não em β2-nAChR KO, sugerindo assim que o controle tônico GABAérgico do limiar nociceptivo é deficiente em camundongos β2-nAChR KO. Para demonstrar a funcionalidade do receptor GABAA nos animais β2-nAChR KO, foi administrado muscimol intratecal (agonista dos receptores GABAA), o qual induziu analgesia com limiar mecânico nociceptivo similar aos camundogos WT, concluindo que β2-nAChR são necessários para o controle GABAérgico da informação nociceptiva. Evidenciando os achados anteriores, uma dose sublimiar de capsaicina em camundongos WT causa um aumento na alodinia mecânica em β2-nAChR KO (redução de 90% no limiar nociceptivo), sugerindo que estímulos sublimiares nos nociceptores periféricos já não eram filtrados a nível espinal nesses camundongos. Em modelos de dor inflamatória (24 horas após o estímulo) houve uma diminuição relativa do limiar mecânico e em modelos de neuropatia (7 dias após a cirurgia) houve alodinia mecânica potencializada em modelos com camundongos β2-nAChR KO comparados aos WT. Dispondo de uma técnica não invasiva - estimulação elétrica nervosa transcutânea de alta frequência - para estimular fibras Aβ (ação analgésica através do recrutamento do controle inibitório), não houve efeito em camundongos β2-nAChR KO comparados aos WT, demonstrando que a falta de β2-nAChR resultam em déficit no recrutamento do controle inibitório da informação nociceptiva. Por fim, a participação de β2-nAChR na modulação da transmissão nociceptiva sugere que estes sejam um alvo de interesse para desenvolver compostos farmacológicos seletivos no contexto do tratamento da dor. Referência: Yalcin I, Charlet A, Cordero-Erausquin M, Tessier LH, Picciotto MR, Schlichter R, Poisbeau P, Freund-Mercier MJ, Barrot M. Nociceptive thresholds are controlled through spinal β(2)-subunit-containing nicotinic acetylcholine receptors. Pain. 2011 152(9):2131-7.