Acetaminofeno alivia a dor em medula ventromedial rostral

Muitos estudos têm demonstrado os diversos mecanismos de ação do Acetaminofeno (paracetamol) e seus metabólitos na ação analgésica. O metabólito N-araquidonoilfenolamina (AM404) aumenta as concentrações de anandamida, um composto canabinoide endógeno (endocanabinoide), inibindo a recaptação desse endocanabinoide em neurônios e astrócitos.
O método do estudo consistiu em usar uma amostra de camundongos e nestes foi induzido um processo inflamatório na pata traseira com o objetivo de causar hiperalgesia. Os resultados mostraram que o paracetamol e o AM404 foram capazes de reverter parcialmente o efeito de hiperalgesia causado por Zymosan, aumentando o limiar de retirada da pata. Eles observaram também que em camundongos deficiente para o receptor canabinoide CB1 (CB1-/-), o paracetamol e o AM404 não apresentaram efeito analgésico. O resultado foi o mesmo quando foram administrados antagonistas do CB1, como Rimonabanto e AM251.
Quando a dor inflamatória foi mediada por injeção intratecal de PGE2, o paracetamol também reverteu parcialmente a hiperalgesia em camundongos saudáveis, enquanto em CB1-/- ele não se mostrou eficaz, o que sugere que o paracetamol tenha um mecanismo de ação independente da formação de prostaglandinas.
Foi também identificado no estudo a origem anatômica de ação de analgesia induzida por paracetamol, pois foi observado que o AM404 quando administrado via intratecal apresenta o efeito analgésico do tratamento sistêmico com paracetamol e também a ativação dos receptores CB1 espinais inibe a transmissão de sinais nociceptivos entre os nociceptores primários e secundários no corno dorsal. Em animais saudáveis, observou-se um grande número de receptores CB1 na matéria cinzenta da superfície do corno dorsal, no funículo dorsolateral e no aqueduto cerebral. Em animais hoxb8-CB1-/- foi observada uma redução da expressão desses receptores no corno da espinha dorsal, mas não na substância cinzenta periaquedutal (PAG). Isso porque Hoxb8-cre foi expresso em todos os neurônios do DRG e em todos os neurônios e astrócitos na medula espinal ao nível da vértebra ca, mas é virtualmente ausente no cérebro. Ao induzir a dor inflamatória e administrar paracetamol e AM404 para analisar a hiperalgesia, observou-se um efeito analgésico em animais hoxb8-CB1-/- e ratos saudáveis, o que indica que o paracetamol age através de receptores CB1 supraespinais. Entretanto, o acetominofeno poderia também atuar nos terminais de neurônios descendentes dos sítios supraespinais. Foi administrado, portanto, AM 404 e rimonabanto localmente para distinguir essas duas possibilidades.
A medula rostral-ventromedial (RVM) é uma região de controle endógeno da dor e local de ligação de muitos fármacos analgésicos, incluindo canabinoides. O rimonabanto administrado na RVM inibiu o efeito sistêmico do paracetamol, enquanto o AM404 administrado também na RVM apresentou um significativo alívio na hiperalgesia inflamatória em ratos saudáveis, mas não em ratos CB1-/-. Ao

administrar uma injeção local de paracetamol no RVM observou-se que ele não capaz foi de alterar o limiar de retirada da pata.
Os resultados obtidos sugerem que os receptores CB1 localizados em região supraespinal, no RVM, têm papel importante na analgesia. Uma explicação para os achados é que a analgesia mediada por paracetamol se deve aos receptores localizados nas terminações das fibras descendentes na medula supraespinal. O AM404 administrado por injeção intratecal poderia ter se difundido para áreas além da região lombar e ativado os receptores CB1 nos terminais dos axônios GABAérgicos, que inibem fibras antinociceptivas serotoninérgicas descendentes da MVR para a medula espinal. Como os receptores CB1 são inibitórios, sua ativação levaria à diminuição da liberação de GABA e, consequentemente, na desinibição da via antinociceptiva. A PAG controla a atividade da RVM, o que sugere que os receptores importantes para a ação analgésica do paracetamol estejam nas fibras terminais da RVM da PAG. O paracetamol reduziria indiretamente a liberação de GABA nessas terminações o que contribuiria para o controle da dor endógena. Referência: Klinger-Gratz P.P, Ralvenius WT, Neumann E, Kato A, Nyilas R, Lele Z, Katona |, Zeilhofer HU. Acetaminophen Relieves Inflammatory Pain through CB1 Cannabinoid Receptors in the Rostral Ventromedial Medulla. The Journal of Neuroscience, January 10, 2018; 38(2):322-334.
Alerta submetido em 16/03/2018 e aceito em 16/03/2018.