Depleção da proteína ß-arrestina elimina a tolerância mas não a dependência física à morfina

Estudos in vitro mostraram que a redução da resposta à morfina está ligada à fosforilação do receptor µ-opioide, seguida por sua ligação à proteína acessória ß-arrestina. Evidências de que esta proteína seja acoplada ao receptor µ-opioide são derivadas de estudos com camundongos nos quais ambos os alelos que codificam essa proteína (ßarr2-/-) foram depletados (Science, 24,286-5449:2495-8,1999). Em animais "knock out" não foi observada significativa diminuição de resposta para os efeitos antinociceptivos da morfina, enquanto que os animais controle desenvolveram sinais de tolerância após tratamento crônico. Entretanto, os índices bioquímicos de dependência física nos animais "knock out" não foram diferentes dos animais controles. Estes estudos não só forneceram evidências da essencial contribuição da molécula de ß-arrestina no desenvolvimento de tolerância à morfina como, também, mostraram que os mecanismos responsáveis pela tolerância opioide e dependência são distintos.