Descoberto novo mecanismo envolvido na sensibilidade ao frio do canal iônico TRPAL

Estímulos nocivos térmicos são considerados um sinal de perigo para os animais. Diversos estudos têm tentado esclarecer como os animais percebem, ou seja, quais são os sensores destes estímulos térmicos em geral. Neste sentido, os estímulos térmicos do tipo calor têm sido investigados a mais tempo e hoje temos mais conhecimento dos mecanismos moleculares de como estes ocorrem. Contudo nossa compreensão de como ocorre com estímulos térmicos ao frio, ainda é pouco entendido (apesar do papel do canal TRPMB neste processo já estar bem avançado). Um importante canal envolvido também na percepção de estímulos frios é o TRPA1 (Transient Receptor Potential Ankyrin 1). O canal iônico sensível a cátions TRPAÍ é um nociceptor polimodal, que apresenta um importante papel na geração da dor. O canal TRPA1 pode ser aberto por um grande número de estímulos irritantes e também por estímulos oxidativos, como as espécies reativas de oxigênio (ROS- Reactive Oxygen Species). Interessantemente, para ocorrer a abertura do canal é necessária uma modificação covalente reversível ou uma modificação oxidativa nos resíduos de cisteina ou lisina na região N terminal do TRPAL. Estudo prévio do grupo do Dr. Kaneko na Universidade de Quioto no Japão demonstrou que a ativação do receptor TRPAL pode ocorrer por diferentes mecanismos, como através da enzima prolil-hidroxilase (PHD). Recentemente o grupo do Dr. Kaneko publicou um estudo no periódico Nature Communications, onde foi investigado se a base molecular da ativação do TRPA1 mediada pela inibição da PHD, pode também ser o mecanismo da hipersensibilidade ao frio induzida pela L-OHP (modelo de dor induzida pelo quimioterápico oxiliplatina), uma vez que os grupos funcionais do oxalato 1-carboxilato e 2- oxo são grupos comuns ao co-subtrato da PHD, o a-cetoglutarato, e o inibidor artificial da PHD, o dimetiloxalilglicina (DMOG). Ainda, uma vez que a estimulação fria leva a geração de ROS derivados da mitocôndria, os autores também investigaram a relação entre o frio dependente de ROS e a hipersensibilidade ao frio. Primeiramente foi observado que a inibição da hidroxilação do resíduo de prolina na região N-terminal do TRPA1 humano por mutação ou utilizando um inibidor de PHD, potencializa a sensibilidade ao frio do TRPAI na presença de peróxido de hidrogênio (H202). Além disso, inibindo a PHD em camundongos ocorre uma sensibilização do TRPAi em camundongos suficiente para fazê-los sentir/perceber o frio induzido por ROS, o que leva a uma hipersensibilidade ao frio. Ainda, este fenômeno também causa a hipersensibilidade aguda ao frio induzida pelo agente quimioterápico oxiliplatina ou pelo seu metabolito oxalato. Deste modo, os dados encontrados neste trabalho trazem mais evidências do papel do TRPAI na sensibilidade ao frio. O bloqueio da prolil-hidroxilação leva a sensibilização do TRPA1 pelas ROS, que permite o TRPAÍ transformar a sinalização de ROS em sensibilidade ao frio.

[Ee pa RES 150 ER o peste SRT oa e ER ORE Z AR: Loto fere ER inibição da PHD. a) Frio desencadeia a geração de ROS, mas o frio é insuficiente para ativar ITRPAI com a região de hidroxilação do resíduo de prolina, mediada por PHD, conservada. b) Inibição da PHD (ou mutação do resíduo de prolina a alanina) aumenta a sensibilidade do JULGA SL o = co RES o ele SR ETA a oie Ra oe Cl pet Pato [o o a(o RR 11282] o/a og elo ERR LATO os Ras os ae ETR [6 Pares cor TR

Para saber mais sobre o canal TRPAL, veja nosso - editorial
Referência: Miyake T, Nakamura S, Zhao M, So K, Inoue K, Numata T, Takahashi N, Shirakawa H, Mori Y, Nakagawa T, Kaneko S. Cold sensitivity of TRPAI is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced sensitization to ROS. Nat Commun. 2016; 15;7:12840.
Alerta submetido em 21/09/2016 e aceito em 27/09/2016.