Envolvimento de tirosina quinases extracelulares na dor via receptor

EphB2 e NMDAR
A fosforilação é uma das formas mais bem conhecidas de modular a atividade de enzimas, canais e receptores. Embora a existência de fosforilação de proteinas extracelulares ter sido sugerida em meados do ano de 1800, quando se demonstrou que a grupamentos fosfato ligados a caseína, este processo tem sido muito melhor caracterizado em proteínas intracelulares, mesmo em receptores, a qual ocorre em sua porção intracelular, e pouco se conhece sobre os efeitos causados pela fosforilação de proteínas extracelulares. No entanto, um publicado por Kenji Hanamura et al. liderado pelo Matthew Dalva, os autores demonstraram que o processo de fosforilação extracelular de proteinas também ocorre na porção extracelular de uma proteina transmembranar chamada EphB2, localizada na superfície dos neurônios da medula espinhal. Esta proteína pode ser fosforilada após ligação de seu ligante, o qual também se encontra localizada na membrana dos mesmos neurônios, a ephrin-B. A fosforilação extracelular do receptor EphB2 aumenta a expressão sináptica do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDAR) e a sua excitabilidade. Em ratos, os pesquisadores mostram que a fosforilação do resíduo Y504 na porção extracelular do EPhB2 aumenta durante a dor crônica, e a redução fosforilação de EphB2 pela administração intratecal do K252b, um inibidor de quinase impermeável a membrana, diminui a dor. Maiores detalhes podem ser encontrados na figura 1. Esta função recentemente identificada para a fosforilação extracelular poderia servir como alvo potencial para futuras terapias de dor.

Subunidade GluN2B

[e , Ca” car
ca”
car ca

+ Recrutamento do NMDAR pata os sítios sinápticos.
* Aumento da atividade. exitabilidade do NHDAR.
e Reduz a internalização de NMDAR

Figura 1. A ligação da Ephrin-B2 a porção extracelular do EphB2 habilita a fosforilação da porção extracelular do receptor EphB por tirosina quinases extracelulares. O receptore EphB2 fosforiado interage com asubunidade GluN2B do NMDAR, promovendo os efeitos descritos na figura, os quais resultam no aumento da hiperalgesia
Figura 1: fosforilação extracelular
Referência: Hanamura K, Washburn HR, Sheffler-Collins SI, Xia NL, Henderson N, Tillu DV, et al. (2017) Extracellular phosphorylation of a receptor tyrosine kinase controls synaptic localization of NMDA receptors and regulates pathological pain. PLoS Biol 15(7): e2002457. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2002457
Alerta submetido em 27/09/2017 e aceito em 27/09/2017.