Receptores de Potencial Transitório Ankirina (TRPA)

Seguindo nosso tema de editoriais sobre receptores da família TRP, nosso enfoque este mês é sobre subfamília Receptores de Potencial Transitório Ankirina (TRPA). Embora seja considerada uma subfamília, TRPA conta com apenas 1 membro conhecido em mamíferos, o TRPAI. Em nematoides e moscas existem dois e quatro subtipos, respectivamente. A proteína TRPAÍ é caracterizada por conter grande número de repetições de ankirinas (domínios de interação entre proteínas) na sua porção intracelular N-terminal

O papel do TRPAI, conhecido até então por ANKTM1, no reconhecimento de baixas temperaturas (<17º C) foi descrito inicialmente por Story e colaboradores (2003). Outros compostos que geram a sensação "queimação" e "formigamento" foram descritos como ativadores deste receptor, incluindo o óleo de cravo, óleo de mostarda e gengibre (BANDELL et al, 2004). Para a maioria destes compostos, o mecanismo de ativação do TRPA1 consiste na ligação de duas cisteínas da porção sua extracelular (Figura 1) por adição de Michael, um ataque nucleofílico a uma porção deficiente de elétrons de uma molécula, que é o que ocorre, por exemplo, com o cinamaldeído (bem descrito ativador de TRPA1). Em alguns casos a ativação não envolve este mecanismo, como acontece com o salicilato de metila.

Outras substâncias bem conhecidas também podem ativar TRPA1 como o THC (substância química presente na maconha), prostaglandina EZ e bradicinina, indiretamente, via fosfolipase C (BANDELL et al, 2004).

O TRPA1 é expresso em neurônios no gânglio da raiz dorsal e trigeminal, além de células ciliadas. São expressos em fibras que também expressam TRPV1, e que não expressam TRPM (outro TRP ativado por baixas temperaturas) (STORY et al, 2003)

Camundongos deficientes para a expressão de TRPAi tem menor hiperalgesia a estímulos térmicos de baixa temperatura, tanto em modelo de lesão do nervo periférico, quanto pela inflamação periférica. Ademais, a lesão do nervo periférico causa uma regulação positiva da expressão deste canal em neurônios sensoriais (NILIUS et al, 2007; MCMAHON, WOOD, 2006). TRPA1 também está envolvido na indução da nocicepção mediada pela clássica formalina, no qual camundongos deficientes para este canal apresentam redução da nocicepção (MCNAMARA et al, 2007).

O TRPA1 pode dimerizar-se com ele mesmo ou com TRPV1, alterando desta forma, a cinética de abertura de ambos os canais (SALAR; HARGREAVES; AKOPIAN, 2009). A permeabilidade do canal a cátions monovalentes segue a seguinte ordem: Rb+ >K+ >Cs+>Na+> Li+, enquanto para íons divalentes segue a seguinte ordem Ca2+ > Baz+ > Mg2+ > NH4+ > Lit > Nat > K+ > Rb+ >Cs+ (KIM; CAVANAUGH, 2007).

Um interessante estudo publicado recentemente por Anderson e colaboradores (2011) mostra que o efeito analgésico do paracetamol, por administração intratecal ou sistêmica, é perdida em camundongos com deficiência na expressão de TRPAL, e que este efeito é mediado por dois metabolitos do paracetamol, o N-acetil-p-

benzoquinoneimina e o p-benzoquinona. Por final, Anderson sugere que a ativação de TRPAL no sistema nervoso central desempenha efeito analgésico.

Apesar de existir um numero considerável de artigos sobre o TPRAÍ, ainda

não é clara seu real envolvimento na modulação da resposta nociceptiva. Devido aos dados que descrevem alguns de seus mecanismos na dor, acreditamos que este seja um receptor que merece ser estudado mais afundo, e pode influenciar várias vias de transmissão do estimulo nociceptivo.

MONTELL, C. The TRP Superfamily of Cation Channels. Sci. STKE, v. 272, 2005. NAGATA, K. et al. Nociceptor and Hair Cell Transducer Properties of TRPAL, a Channel for Pain and Hearing. ). Neuroscience, v. 25, n. 16, p. 4052-61, 2005. ANDERSSON, D. TRPA1 mediates spinal antinociception induced by acetaminophen and the cannabinoid A9-tetrahydrocannabiorcol. Nature Communications, v. 2, n. 2, 2011

STORY, G.M. ANKTML, à TRP-like Channel Expressed in nociceptive Neurons, Is Activated by Cold Temperatures. Cell, v. 112, p. 819-29, Mar. 21, 2003.

MCNAMARA CR, et al. TRPA1 mediates formalin-induced pain. PNAS, v. 104, n. 33, p. 13525-30, 2007. MCMAHON SB, WOOD JN. Increasingly irritable and close to tears: TRPALI in inflammatory pain. Cell, v. 124, n. 6, p. 1123-5, 2006 NILIUS, B. et al. Transient Receptor Potential Cation Channels in Disease. Physiol Rev v. 87, p. 165- 217, 2007.

EBERHARDT, M.). et al. Methylglyoxal activates nociceptors through transient receptor potential channel AI (TRPAI): A possible mechanism of metabolic neuropathies. ) Biol Chem, v. 287, n. 34, p. 28291-6, 2012.

SALAS, M.M., HARGREAVES, K.M., AKOPIAN, A.N. TRPAI-mediated responses in trigeminal sensory neurons: interaction between TRPAI and TRPVI. Eur Neurosci, v. 29, n.8, p.1568-78, 2009

KIM, D.; CAVANAUGH, E.). Reguirement of a soluble intracelular factor for activation of transient receptor potential A1 by pungent chemicals: role of inorganic polyphosphates. J Neurosci, v. 27, n.24, p. 6500-9, 2007

* Farmacêutico Clínico-Industrial, mestrando do Laboratório de Dor e Inflamação do Depto. de Farmacologia