O impacto da obesidade na dor neuropática diabética durante o envelhecimento

O impacto da obesidade na dor neuropática diabética durante o envelhecimento Mateus Medeiros Leite, Max Sarmet Moreira Smiderle Mello e Marina Morato Stival *

O processo de transição demográfica com uma maior taxa de envelhecimento populacional é uma realidade atualmente. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), as projeções indicam que a população idosa será de 1,2 bilhão em 2025 e 2 bilhões em 2050 (1). O envelhecimento populacional e a mudança no perfil demográfico representam fenômenos relevantes no que se refere às demandas dos serviços de atenção à saúde (2,3). Concomitante à transição demográfica, observa-se um perfil de transição epidemiológica (4), principalmente através das alterações biológicas/fisiológicas e psicossociais que ocorrem de maneira progressiva, acumulativa e deletéria durante o envelhecimento (5). Estas geralmente são acompanhadas por complicações multifatoriais, tornando esta população mais suscetível ao desenvolvimento de Doenças Crônicas Não Transmissíveis (DCNT) (6,7). Dentre as principais DCNTs presentes durante o envelhecimento está o diabetes mellitus (DM), o qual acometeu mundialmente 463 milhões de indivíduos em 2019, com estimativa de aumento para 700 milhões em 2045 (8). O DM é caracterizado por um distúrbio metabólico com aumento da resistência à insulina e consequente hiperglicemia crônica (9,10). A presença do DM apresenta efeitos deletérios e consequências adversas de longo prazo, como neuropatia, doença renal crônica, perda de visão associada à retinopatia diabética e menor qualidade de vida (11–13). Na população idosa, o DM ocasiona em complicações metabólicas agudas e disfunções em vários órgãos e sistemas do corpo, causando especialmente lesões em membros inferiores, aumento da taxa de hospitalização e mortalidade (10,14). Além disso, o DM está associado a um pior desempenho físico, mobilidade reduzida, redução da força e massa muscular aumentando a prevalência de sarcopenia, anormalidades metabólicas, dislipidemia, maior percentual de gordura corporal, com distribuição predominante na região abdominal e consequente aumento da obesidade (10,15–18), principal fator de risco associado à fisiopatologia do DM (8,19). Neste cenário, o baixo nível de atividade física representa papel importante como gerador de uma série de alterações biológicas e fisiológicas que acompanham a incidência, o desenvolvimento e agravamento das DCNTs (20). Dentre as principais, destacam-se o aumento do tecido adiposo e obesidade (21), presença de doenças cardiovasculares e DM como os principais fatores de risco para consequências adversas e aumento de mortalidade na população idosa (11,22,23). Dentre as consequências adversas observadas nesta relação DM- obesidade, está a presença de dor neuropática, a qual recebe contribuições diretas

e indiretas do excesso de peso, níveis baixos de atividade física e inflamação sistêmica relacionada ao metabolismo do tecido adiposo (24). Em uma população com obesidade, Callaghan e colaboradores (25) identificaram pré-diabetes e DM como os principais componentes metabólicos associados à neuropatia periférica. Em idosos, DM e obesidade estão associados à neuropatia periférica (26). Em uma coorte com 4.002 participantes, os principais fatores associados à neuropatia foram idade, DM e massa corporal (27). A neuropatia pode ser classificada como o desencadeamento variado de sinais e sintomas ocasionados pela presença de uma lesão ou doença do sistema nervoso somatossensorial. Geralmente afeta fibras nervosas sensoriais, motoras e/ou autônomas, resultando em uma perda sensorial predominantemente distal, ocasionado em dor, instabilidade em marcha, fraqueza, aumento do risco de queda e em alguns casos formação de úlceras e amputações (17,28,29). A dor neuropática crônica é um fator importante que contribui para a carga global da doença, com uma prevalência entre 6,9% e 10% da população geral (30) e entre 20% e 50% dos indivíduos com DM (31). Os potenciais de ação nervosos prejudicados observados em indivíduos com obesidade, podem ser explicados em parte, através do mecanismo de resistência à insulina e hiperglicemia aumentados com a obesidade e presentes no DM e em indivíduos com neuropatia sensorial (24,32). Estudos apontam que pacientes com sobrepeso e com dor neuropática se queixam de dor mais intensa do que os pacientes com peso normal (32). Nesse contexto, ainda é possível observar que a inflamação, o estresse oxidativo e a apoptose têm relação com a dor neuropática (33). Estudos recentes mostraram que a obesidade tem estreita relação com o aumento da dor neuropática (32,34), incluindo a dor crônica (35). Um dos principais mecanismos na relação obesidade e dor neuropática, explica-se pelo estado inflamatório elevado em indivíduos com obesidade observado através da secreção de citocinas pró-inflamatórias como fator de necrose tumoral α (TNFα), interleucina-1b (IL- 1b), interleucina-6 (IL-6) (36). Estas citocinas, por sua vez, sensibilizam os neurônios nociceptivos aumentando a expressão e a fosforilação dos canais de sódio dependentes de voltagem (NaV) e dos potenciais receptores transitórios (37). Além disso, a inflamação pode levar à sensibilização periférica e central no sistema de transmissão da dor e resultar em hiperalgesia e alodinia. Em um estudo de modelo animal com obesidade, um ambiente hiperlipídico elevou a dor neuropática no tecido nervoso acompanhada de inflamação, estresse oxidativo e apoptose através da via Proteína Quinase Ativada por AMP (AMPK)- quinases extracelulares (ERK)- oxidase 4 (NOX4), as quais são anormalmente ativadas nos adipócitos (33). Outro mecanismo que explica esta relação está no papel que a obesidade e a hiperlipidemia desempenham na homeostase lipídica mitocondrial e mielínica, sobretudo, no que diz respeito a manutenção, estrutura e função dos

nervos periféricos. Isto pode ocasionar danos aos nervos e contribuir para o desenvolvimento de neuropatia periférica e outras complicações neurológicas, havendo uma ruptura precoce da homeostase lipídica mitocondrial e mielínica (38). Nesse sentido, a hiperglicemia e a dislipidemia podem afetar diversas células do sistema nervoso periférico, incluindo axônios neuronais e células de Schwann. Um dos principais mecanismos que explica este impacto de dano ao nervo sensorial, está na sobrecarga que a glicose exerce nessas células no que diz respeito à formação de espécies reativas de oxigênio, função mitocondrial prejudicada, ativação de vias de estresse e glicação de proteínas essenciais. Tais mecanismos provocam danos ao DNA, estresse do retículo endoplasmático, apoptose e aumento da sinalização pró-inflamatória (39). Assim, cabe verificar quais os principais fatores que compõem esta relação bem como o impacto da dor na qualidade de vida dos indivíduos (40,41). Estudos brasileiros têm observado que indivíduos com neuropatia apresentam pior qualidade de vida, maior intensidade de dor, distúrbios do sono e alterações na sensibilidade periférica (42). Em idosos, o sedentarismo, hemoglobina glicada elevada e depressão têm sido indicados como fatores preditivos para neuropatia diabética (43). Além disso, em idosos com DM, observa-se uma relação entre a dor crônica com obesidade e inflamação, bem como maior intensidade de dor naqueles com obesidade (44). Com isso, é possível observar que existem fatores modificáveis na relação estabelecida entre DM – Obesidade – Dor neuropática, sobretudo no que diz respeito ao conhecimento de que há uma carga mecânica aumentada conferida pelo excesso de peso nos músculos, articulações e ossos, as quais tornam indivíduos com obesidade mais propensos a sofrer de condições de dor (35). Assim, o aumento da atividade física nessa população é uma das principais estratégias para controle destes desfechos de obesidade e dor (45), diminuindo o peso corporal, aumentando a sensibilidade periférica à insulina e colaborando para uma melhor qualidade de vida dos pacientes.

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* Alunos da UnB - disciplina da Pós-Graduação