Terapia opióide e mecanismos moleculares da tolerância

Os opioides são os analgésicos mais utilizados na prática clínica. Apesar da extrema eficácia, a efetividade dos opioides é limitada pelo rápido desenvolvimento da tolerância. Os mecanismos moleculares que circundam o desenvolvimento da tolerância aos opioides não estão totalmente claros. Diversos trabalhos sugerem que o desenvolvimento da tolerância está relacionado com alterações diretas na via de sinalização dos receptores opioides, entre elas a fosforilação destes receptores (alterando a sua conformação ativa); o desacoplamento funcional dos receptores opioides às proteínas G (responsáveis pela transdução inicial do sinal); e a alterações na endocitose (internalização) destes receptores (1,2,3,4,5).

Nos estudos de tolerância à opioides muita atenção também tem sido dada ao papel de sistemas endógenos anti-opioides - sistemas fisiológicos de contraregulação do sistema opioide endógeno (6). Estes sistemas são ativados com a sinalização opioide e tem como função fisiológica manter o controle homeostático da transmissão nociceptiva. Nesta linha de raciocínio, demonstrou-se que alguns neuropeptídeos (como colecistoquinina, a nociceptina e o neuropeptideo FF) podem participar dos processos de tolerância e baixa responsividade aos opioides (7, 8, 9, 10, 11, 12). Recentemente, um de nossos alertas mensais (Boletim DOL nº 141) trouxe um trabalho que associa a tolerância aos opioides com a liberação do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF) e ativação de seu receptor (PDGF-R). Os autores demonstram que estes mediadores são liberados logo após a ativação de receptores | opioides nos neurônios (13).

Porém, no que diz respeito à indução da tolerância, nem tudo parece depender da ativação dos receptores opioides. Recentemente, novas evidências comprovaram os achados anteriores de que os opioides coma a morfina poderiam induzir neuroinflamação e tolerância ao induzir a produção de mediadores inflamatórios por mecanismos não relacionados à ativação dos receptores opioides clássicos (14, 15, 16). Demonstrou-se que a morfina pode se ligar diretamente a uma molécula associada com a ativação de um receptor de reconhecimento de patógenos (o Receptor Toll Like tipo 4 - TLR4) presente em células do sistema imune (17). A hipótese é que a ativação deste receptor pelos opioides possa estar relacionada com a ativação de células da glia, outro fenômeno relacionado com o desenvolvimento da tolerância (18, 19, 20, 21). A ativação do TLR4 induz a produção de mediadores pró-inflamatórios como a IL-1p (22). Estes mediadores por sua vez, podem levar a um aumento na produção do mediador nociceptivo PGE2 (prostaglandina E2), aumentando o estímulo nociceptivo.

Mesmo a mais superficial análise dos poucos mecanismos descritos envolvidos com a tolerância aos opioides revela que este fenômeno é complexo e a tentativa de explicar todo o processo com apenas um culpado é simplificar demais o problema. Neste sentido, existe a clara necessidade de ensaios clínicos controlados envolvendo o bloqueio das vias de contraregulação do sistema opioide e o uso de inibidores do TLR4 como prova de conceito das hipóteses acima. Acompanhe o desenrolar deste tópico mensalmente aqui no DOL. Abaixo estão os assuntos abordados neste editorial que já foram comentados em alertas anteriores aqui no DOL.

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DOL. Boletim 20, Ano 2, março de 2002. Ciencia e Tecnologia. Tópico 10. Referente ao artigo: Cell 108(2):271-82, 2002

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* Biomédico, Doutorando do Departamento de Farmacologia da FMRP-USP ** Professor Doutor do Departamento de Farmacologia da FMRP-USP