Fármacos biossimilares e o marco regulatório sanitário

Um interessante artigo pontuou as perspectivas da revista Nature Reviews: Rheumatology. O tema é o advento das terapias biossimilares na reumatologia. Um medicamento biossimilar é um produto de proteico suficientemente semelhante a um biofármaco já aprovado por uma agência reguladora. O texto trata do fato de que as patentes de muitos destes medicamentos expirarão em breve e que várias empresas estão se empenhando no processo de desenvolver suas próprias versões destes produtos inovadores. Após a expiração da patente do biofármaco pode haver a produção dos biossimilares, entretanto ainda há controvérsia sobre os aspectos regulatórios deste processo devido à grande necessidade da garantia e controle da qualidade para garantir a consistência das matérias primas, do processo do material purificado e produto final.

Já tratamos no editorial “Imunobiológicos: uma nova era na terapêutica”, publicado em julho de 2010, ressaltando as possibilidades para o tratamento da dor, sobretudo em doenças autoimunes. Várias empresas de biotecnologia e fabricantes de medicamentos genéricos na Ásia e Europa estão desenvolvendo biossimilares de inibidores do fator de necrose tumoral e o rituximabe, um anticorpo contra o linfoma não-Hodghin recorrente ou refratário. O etanercept biossimilar já está sendo comercializado na Colômbia e China, no tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante e psoríase.

Um levantamento do jornal Gazeta do Povo mostra o quão caro são estes medicamentos: “atualmente, de todos os remédios distribuídos pelo Sistema Único de Saúde (SUS), 2% são biológicos; já o seu custo responde por 41% do total desembolsado pelo governo. Para se ter uma ideia, o medicamento contra a artrite reumatoide (doença crônica que causa inflamação nas articulações e pode gerar deformações) chega a custar de RS 50 mil a RS 60 mil por mês ao SUS. Nesse sentido, a queda de patente permitirá a produção dos chamados remédios biossimilares (uma espécie de genérico, porém com algumas diferenças importantes que impedem que sejam chamados por esse nome), com um custo, em média, 30% menor”.

A complexidade de manufatura de agentes biológicos similares é grande e agravada pelo requisito de sua produção em sistemas biológicos, onde pequenas variações que podem influenciar a estrutura-atividade e o metabolismo do produto biossimilar. Proteínas produzidas por tecnologia de DNA recombinante são muito semelhantes às proteínas originais e compartilham a sequência primária de aminoácidos, mas diferem no que diz respeito à glicosilação e outras modificações pós-translacionais. Outras proteínas não recombinantes que são purificadas a partir de suas fontes naturais são geralmente semelhantes aos biofármacos originais, mas exibem diferentes modificações pós- translacionais e podem ter pequenas diferenças em suas sequências de aminoácidos.

No Brasil, a ANVISA adotou a regulamentação técnica de autorização de registro, alterações pós-registro e revalidação de registro de produtos biológicos por meio da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) número 315 de 2005 e recentemente uma consulta pública para a alteração da RDC nº 50, de 20 de setembro de 2011, que dispõe sobre os procedimentos e condições de realização de estudos de estabilidade para o registro ou alterações pós-registro de produtos biológicos e dá outras providências. Nela, um produto biológico é o medicamento biológico não novo ou conhecido que contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de produto biológico para uso) e um produto biológico novo é o medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrado no Brasil.

Não existe diferenciação para a ANVISA entre o produto inovador e o biossimilar, de maneira que a semelhança a um biofármaco não é um quesito para aprovação de um novo produto. No entanto, questões importantes não estão claras neste marco regulatório, tais como: (a) será que um biossimilar é tão eficaz quanto o biofármaco originalmente licenciado? (b) Será que um biossimilar é tão seguro como o biofármaco originalmente licenciado? (c) Se um farmacêutico substituir por um biossimilar um biofármaco prescrito, o paciente vai ser prejudicado? (d) Será que a disponibilidade de biossimilares reduziria o alto custo de terapias biológicas?

Outro comentário da revista Arthritis Research & Therapy de 2011 traz muito claro que, ao contrário das pequenas moléculas de drogas alopáticas, um biofármaco que é repetidamente permutado com um biossimilar pode ocasionar imunorreações que comprometeriam a eficácia e segurança de ambos os medicamentos. As consequências clínicas de anticorpos neutralizantes que se transformam em uma proteína não redundante com função biológica, tal qual a eritropoietina, podem ser graves. Assim, é extremamente importante que não haja comutação frequente entre o produto de proteína original e o biossimilar, pois as diferenças, mesmo que sutis, como impurezas, podem desencadear uma resposta imune ao biossimilar.

No Brasil, é o Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde (por meio do GT-PB) que tem a responsabilidade oficial exclusiva sobre a fiscalização e o controle de qualidade dos imunobiológicos. O seu Grupo Técnico de Produtos Biológicos (GT-PB) analisa soros (com exceção dos derivados de sangue humano), vacinas e biofármacos. A fiscalização dos imunobiológicos é feita lote a lote, de acordo com normas internacionais.

A segurança e eficácia dos produtos biológicos devem ser demonstradas por estudos clínicos. A área técnica da Coordenação de Produtos Biológicos e Hemoterápicos verifica, na análise das petições de renovação de registro, se esses parâmetros foram comprovados, tanto por estudos clínicos quanto pela apresentação de relatório de farmacovigilância atualizado, com dados obtidos de estudos clínicos e da comercialização do produto, conforme solicitado pela RDC 315/2005. Ao protocolar um pedido de registro do medicamento biológico, uma empresa deve entregar a documentação referente à fabricação e ao controle de qualidade de três lotes consecutivos do princípio ativo do produto a registrar e a validação da metodologia analítica é regulamentada pela RDC 210/2003, referente ao cumprimento das diretrizes estabelecidas no Regulamento Técnico das Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos.

Nosso país encontra-se mais avançado que outros vizinhos da América Latina na regulamentação dos biossimilares, mas o real impacto destes medicamentos em problemas de farmacovigilância e conduta de escolha de médicos para a terapêutica ainda é obscuro. Faltam critérios mais aprimorados para a absorção destas novas tecnologias farmacêuticas no Brasil, para que não dependamos do marco regulatório prévio, que ainda não acomoda todas as especificidades dos medicamentos biológicos ou similares e seus genéricos.

Referências * Scheinberg MA, Kay ). The advent of biossimilar therapies in rheumatology-"O Brave New World". Nat Rev Rheumatol. 2012 8(7):430-6. * Kay]. Biossimilars: a regulatory perspective from America. Arthritis Res Ther. 2011 13(3):112.

* Bacharel em Química com Atribuições Tecnológicas, Mestre e Doutor em Ciências, Professor Adjunto de Química na FCE-UNB